Gli analoghi del GIP e del GLP-1 mimano l’azione di questi ormoni, noti come incretine, fisiologicamente prodotti dalle cellule dello stomaco, del duodeno e dell’intestino.
La loro secrezione è stimolata dal passaggio del cibo nel tratto gastrointestinale, attraverso uno stimolo prevalentemente meccanico e nutrizionale.
Il GLP-1: cos’è e come funziona
Il GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1) è un ormone prodotto principalmente dalle cellule L della mucosa intestinale, ma anche dalle cellule alfa delle isole pancreatiche e da specifici neuroni del nucleo del tratto solitario nel sistema nervoso centrale.
È essenziale per la normale tolleranza al glucosio e agisce legandosi a uno specifico recettore GLP-1.
Azioni principali del GLP-1
- Stimola la secrezione di insulina in modo glucosio-dipendente (solo quando la glicemia è elevata)
- Inibisce la secrezione di glucagone da parte del pancreas
- Riduce il rischio di ipoglicemia
- Rallenta lo svuotamento gastrico e intestinale
- Aumenta il senso di sazietà
- Agisce sui centri di controllo dell’appetito nel cervello
Il GLP-1 viene rilasciato dopo ogni pasto ed entra in azione solo in presenza di un aumento della glicemia legato all’assunzione di carboidrati.
Per questo motivo questi farmaci non possono essere in alcun modo considerati come farmaci anti -fame: l’effetto sulla fame è solo un effetto secondario al meccanismo di azione del farmaco che quindi non può in alcun modo essere considerato un farmaco anoressizzante alla stregua di precedenti farmaci come le anfetamine presenti in commercio.
Effetti cardiovascolari del GLP-1
Negli ultimi dieci anni, numerosi studi hanno dimostrato che il GLP-1 esercita azioni protettive sul sistema cardiovascolare, contribuendo alla riduzione del rischio di:
- Infarto miocardico
- Scompenso cardiaco
- Ictus
Questi effetti sono mediati anche da un’azione diretta sul grasso perivascolare, ossia il tessuto adiposo che circonda i vasi sanguigni.
GLP-1, fame e controllo dell’appetito
Il GLP-1 agisce direttamente sui centri della fame e della sazietà localizzati nel sistema nervoso centrale.
Di questi centri:
- solo uno è situato nella corteccia cerebrale (controllo volontario)
- due sono in aree sottocorticali, regolate prevalentemente da segnali biochimici e ormonali
Questo significa che circa due terzi del controllo della fame non dipendono dalla volontà, ma da segnali prodotti dagli adipociti, in particolare dal tessuto adiposo viscerale.
Il limite fisiologico del GLP-1
Il principale limite del GLP-1 naturale è che, dopo il suo rilascio, viene rapidamente degradato dall’enzima DPP-4 (Dipeptidil Peptidasi-4).
Per questo motivo sono stati sviluppati gli agonisti del recettore del GLP-1, molecole strutturalmente simili al GLP-1 ma resistenti alla degradazione da parte della DPP-4.
Alcuni di questi farmaci sono legati a molecole che ne rallentano l’assorbimento sottocutaneo, prolungandone l’efficacia.
Il GIP: un’incretina complementare
Il GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Peptide) è prodotto principalmente a livello duodenale e svolge un ruolo fondamentale nella stimolazione della secrezione insulinica post-prandiale, probabilmente ancora più marcato rispetto al GLP-1.
Differenze principali tra GIP e GLP-1
- Maggiore effetto del GIP sulla secrezione insulinica
- Migliore sensibilità insulinica periferica
- Minori effetti su:
o secrezione del glucagone
o riduzione del peso corporeo
- Non induce nausea; può avere effetti antiemetici
Farmaci GLP-1 e GIP disponibili in Italia
1. Liraglutide (Saxenda®)
- Principio attivo: Liraglutide
- Produttore: Novo Nordisk
- Somministrazione: sottocutanea giornaliera
2. Semaglutide (Wegovy® – Ozempic® – Rybelsus®)
- Wegovy®: formulazione con indicazione specifica per obesità
Somministrazione: settimanale (Wegovy®)
Gli studi clinici STEP hanno dimostrato una perdita di peso del 15–18% rispetto al placebo.
Indicazioni:
- Adulti
- Adolescenti >12 anni con obesità (IMC >95° percentile e peso >60 kg)
Benefici aggiuntivi:
- Riduzione della pressione arteriosa
- Miglioramento del profilo lipidico
- Benefici su steatosi epatica e funzione renale
- Indicazione specifica per il controllo della compulsività alimentare
- Prezzo indicativo: 220–294 €, variabile in base al dosaggio.
3. Tirzepatide (Mounjaro®)
- Agonista duale GLP-1/GIP
- Somministrazione: settimanale
- Da poco disponibile in Italia
Benefici:
- Importante perdita di peso
- Miglior controllo glicemico
- Riduzione della steatosi epatica
- Benefici cardiovascolari e renali
- Prezzo indicativo: 346–485–623 €, in base al dosaggio.
Benefici aggiuntivi degli agonisti GLP-1
Oltre alla perdita di peso, questi farmaci offrono numerosi vantaggi sistemici:
- Riduzione del rischio cardiovascolare
(riduzione della mortalità cardiovascolare del 22%)
- Benefici epatici
riduzione della steatosi e prevenzione della NASH
• Protezione renale
• Miglioramento metabolico globale
• Riduzione della mortalità per tutte le cause
fino al 57% (Studio SELECT), inclusa la riduzione di:
o carcinoma del colon-retto
o carcinoma della mammella
Il futuro: i tripli agonisti
La nuova frontiera della ricerca è rappresentata dai tripli agonisti GLP-1/GIP/glucagone (Retatrutide), che combinano:
- l’efficacia metabolica dei GLP-1/GIP
- il potente effetto dimagrante dei GLP-1/glucagone
I risultati preliminari mostrano:
- controllo glicemico sovrapponibile ai doppi agonisti
- perdita di peso superiore
- maggiore riduzione della steatosi epatica
- possibile effetto protettivo sul declino cognitivo
Queste molecole potrebbero aprire la strada a nuove indicazioni terapeutiche, oltre a obesità e diabete.
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